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劉興旺博士——趣話孕吐系列(一)

危難之時(shí)顯身手—身手在較真!
“有心栽花花不開,無意插柳柳成蔭。”
同樣都是化學(xué)藥物的“花-柳”轉(zhuǎn)換據(jù)本:從西的那非到偉哥的華麗轉(zhuǎn)身一舉成就了男性陽剛的挺舉尊嚴(yán);??而由沙利度胺到反應(yīng)停的生澀轉(zhuǎn)換卻釀成了抑制孕吐反應(yīng)的海豹兒災(zāi)難。

事件背景

上世紀(jì)30-60年代是抗生素研發(fā)的黃金時(shí)代。沙利度胺原是1953年瑞士的Ciba藥廠為開發(fā)抗生素而首次合成,因?qū)嶒?yàn)證明抗菌效果不佳,便放棄了。此后德國格林南蘇制藥廠接棒研究,發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)人體具有鎮(zhèn)靜催眠作用,并且可以顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng),服用后孕吐癥狀明顯改善,于是沙利度胺就有了反應(yīng)停這個(gè)聽起來讓人舒心的名字,也有了“孕婦的理想選擇”這句誘人的廣告語。

由于抑制妊娠反應(yīng)對(duì)處于孕吐煎熬折騰的孕婦來說絕對(duì)是一大福音。于是反應(yīng)停自1957年10月1日率先在德國上市,短短2年內(nèi),不但僅在德國就有100萬人服用它,而且在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。

災(zāi)難降臨

可是,從1959年開始,德國各地陸續(xù)出生手腳異常的畸形嬰兒,這種嬰兒手腳比正常人短,甚至根本沒有手腳。
截至1963年在世界各地,如西德、美國、荷蘭和日本等國,由于服用該藥物而誕生了12000多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。后來,經(jīng)過調(diào)查確認(rèn):“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)停”–孕婦懷孕時(shí)末次月經(jīng)后第34到50天是反應(yīng)停作用的敏感期:
  • 在末次月經(jīng)后第35到37天內(nèi)服用反應(yīng)停,會(huì)導(dǎo)致胎兒耳朵畸形和聽力缺失;
  • 在末次月經(jīng)后第39到41天內(nèi)服用反應(yīng)停,會(huì)導(dǎo)致胎兒上肢缺失;
  • 在末次月經(jīng)后第43到44天內(nèi)服用反應(yīng)停,會(huì)導(dǎo)致胎兒雙手呈海豹樣3指畸形;
  • 在末次月經(jīng)后第46到48天內(nèi)服用反應(yīng)停,會(huì)導(dǎo)致胎兒拇指畸形。
在此時(shí)間段以外服用反應(yīng)停,一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。

美國的”幸免”

然而,在這場(chǎng)全球性的悲劇事件中美國卻幸免于難,這要?dú)w功于一位名叫弗朗西斯·凱爾西(Frances Kelsey)的女英雄。

1960年,當(dāng)時(shí)剛到FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)任職的弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請(qǐng)。
她注意到,“反應(yīng)停”對(duì)人有非常好的催眠作用,但是在動(dòng)物試驗(yàn)中,催眠效果卻不明顯,這是否意味著人和動(dòng)物對(duì)這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢?有關(guān)該藥的安全性評(píng)估幾乎都來自動(dòng)物試驗(yàn),是不是靠不住呢?
盡管之前“反應(yīng)?!币呀?jīng)在加拿大以及歐洲、非洲超過20個(gè)國家上市,嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭P爾西卻發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)文件中沒有任何報(bào)告顯示該藥物是否會(huì)對(duì)胎兒造成影響。作為一種孕婦用藥,這是極其不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男袨椋虼藙P爾西果斷拒絕了其在美國上市的申請(qǐng),后來她因此獲得了約翰·肯尼迪總統(tǒng)授予的杰出服務(wù)獎(jiǎng)。因此,美國除個(gè)人行為從國外帶入并服用造成數(shù)例畸胎外,基本沒有發(fā)生這樣病例。

根源探索

反應(yīng)停事件悲劇的根源是藥物“手性”,“手性”是自然界的基本屬性,通俗來說,如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合,該物體就具有手性,正如我們的雙手一樣。
對(duì)“反應(yīng)?!钡亩纠韺W(xué)研究顯示,沙利度胺對(duì)靈長類動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性,根本原因正是由于沙利度胺存在R/S構(gòu)型的兩種手性異構(gòu)體,其中(R)-沙利度胺具有良好的鎮(zhèn)靜作用,可有效緩解早期妊娠反應(yīng);(S)-沙利度胺卻具有強(qiáng)烈的致畸作用。

“這正是:凱爾西危難之時(shí)顯身手—身手就是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)精神!?

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